Мидекамицин является природным 16-членным макролидом, продуцируемым грибком Streptomyces mycarofaciens. Мидекамицина ацетат - полусинтетический макролидный антибиотик, диацетиловое производное мидекамицина (рис. 25). Оба препарата разработаны фармацевтической компанией Meiji Seika (Япония). Применяются в клинике с 1985 года. Мидекамицина ацетат по сравнению с природным мидекамицином имеет улучшенные микробиологические и фармакокинетические свойства (лучше всасывается в желудочно-кишечном тракте и создает более высокие тканевые концентрации).
Рис. 25. Химическая структура мидекамицина и мидекамицина ацетата
По спектру антибактериальной активности in vitro мидекамицин и мидекамицина ацетат практически не имеют существенных отличий от эритромицина (табл. 58).
Таблица 58. Сравнительная антибактериальная активность мидекамицина, мидекамицина ацетата и эритромицина (МПК, мг/л).
По A. Bryskier, J.P. Butzler (1997) [212]; G.L. Ridgway (1993) [457]
|
R - полная резистентность
Оба антибиотика действуют на грамположительные кокки - Streptococcus spp., Staphylococcus spp. и др., причем могут проявлять активность против некоторых штаммов S.aureus, устойчивых к эритромицину. К ним чувствительны грамположительные палочки - C.diphtheriae, L.monocytogenes.
Мидекамицин и мидекамицина ацетат действуют на грамотрицательные кокки и палочки, такие как N.gonorrhoeae, В.регtussis, H.influenzae, C.jejuni.
Также как и другие макролиды, мидекамицин и мидекамицина ацетат активны против внутриклеточных патогенов причем, по выраженности эффекта в отношении C.trachomatis, M.pneumoniae и Legionella spp. они практически не отличаются от эритромицина, по активности против C.pneumoniae уступают ему, а по действию на M.hominis и U.urealyticum имеют превосходство перед эритромицином и другими макролидами.
Оба антибиотика умеренно активны против анаэробной флоры, за исключением фузобактерий.
Мидекамицина ацетат обладает постантибиотическим эффектом против некоторых микроорганизмов. По длительности постантибиотического эффекта против S.pyogenes и H.influenzae он примерно равноценен эритромицину и другим 14-членным макролидам, а против стрептококка группы В, пневмококка, энтерококка, S.aureus и S.epidermidis превосходит их проявляя такой эффект даже в отношении штаммов, устойчивых к эритромицину. При этом, наряду с прекращением размножения S.aureus, происходят существенные изменения его ультраструктуры [610,611].
Согласно некоторым данным, мидекамицина ацетат обладает иммунотропными свойствами, повышая активность Т-киллеров [612].
Всасывание. Мидекамицин довольно быстро, но не в большой степени, всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приеме внутрь в дозе 600 мг пиковая концентрация в сыворотке, развивающаяся через 1 час, составляет 0,8 мг/л. При приеме 1000-1200 мг максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 часа и равна 1,27-1,9 мг/л.
Мидекамицина ацетат быстрее, чем мидекамицин, и практически полностью всасывается в желудочно-кищечном тракте. Пища не влияет на скорость и полноту абсорбции при приеме таблеток, но может замедлить всасывание в случае использования суспензии [212]. Пиковая концентрация в сыворотке крови развивается через 40-60 минут. Она колеблется в диапазоне 1,3-3 мг/л, зависит от дозы и, в меньшей степени, от лекарственной формы (табл. 59). У детей после приема препарата в дозе 10-30 мг/кг пиковая концентрация развивается через 1 час и составляет, по различным данным, от 0,76 до 2,3 мг/л [7,613].
Таблица 59. Фармакокинетические параметры мидекамицина ацетата.
Сводные данные P.Periti и соавт. (1989) [7]
|
Cmax - пиковая концентрация в сыворотке, Tmax - время достижения пиковой концентрации, T1/2 - период полувыведения, М - количество препарата, экскретируемое с мочой
(т) - таблетки, (сс) - сухой сироп, (ор) - оральный сироп
* 1-я доза
** 12-я доза
Связывание с белками. Связывание мидекамицина ацетата с белками плазмы составляет около 47% и не зависит от дозы.
Распределение. Ограниченные сведения о распределении мидекамицина в организме свидетельствуют, что он не создает высоких тканевых концентраций. Наибольшие уровни, примерно равные концентрациям в сыворотке, определяются в бронхиальном секрете (табл. 60). Значительно меньшие количества обнаруживаются в миндалинах, и лишь следы антибиотика выявляются в слизистой гайморовой пазухи.
Таблица 60. Концентрации мидекамицина и мидекамицина ацетата в некоторых тканях и средах.
Сводные данные P.Periti и соавт. (1989) [7]
|
Сs - концентрация в сыворотке; Сt - концентрация в ткани или среде
* 1-й день
** 3-й день
*** 10-й день
Мидекамицина ацетат быстро диффундирует в экстраваскулярное пространство, создавая, в отличие от природного мидекамицина, терапевтические концентрации во многих тканях и средах. Наиболее высокие уровни, в несколько раз превышающие концентрации в сыворотке, создаются в миндалинах, легких, бронхиальном секрете, слизистой носа, предстательной железе. Мидекамицина ацетат экскретируется в грудное молоко. Данные о проникновении антибиотика через гемато-энцефалический барьер отсутствуют.
Метаболизм. Мидекамицин и мидекамицина ацетат подвергаются интенсивному метаболизму в печени путем гидроксилирования в позиции С-14 лактонного кольца и деацетилированию С-4’’ микарозы. Некоторые из метаболитов обладают микробиологической активностью, примерно в 2 раза более слабой по сравнению с исходными веществами [7].
Экскреция. Главным путем выведения мидекамицина, мидекамицина ацетата и их метаболитов из организма является билиарная экскреция, с мочой экскретируется менее 10% [6]. Препараты имеют короткий период полувыведения - 0,6-1,5 часа, который может увеличиваться у пациентов с циррозом печени [614].
Как мидекамицин, так и мидекамицина ацетат обладают хорошей переносимостью. В редких случаях могут отмечаться диспептические и диспепсические расстройства, проявляющиеся болями в животе, анорексией, тошнотой, рвотой, диареей. У некоторых больных отмечаются изменения активности трансаминаз печени и аллергические реакции в виде сыпей.
По данным многоцентрового сравнительного рандомизированного исследования мидекамицина/мидекамицина ацетата у детей, координаторами которого мы являлись, нежелательные реакции со стороны желудочного тракта при применении этих антибиотиков отмечаются в 2 раза реже, чем при применении эритромицина [594]. Это связано, по-видимому, с тем, что мидекамицин, являясь 16-членным макролидом, не влияет, в отличие от эритромицина и других 14-членных препаратов, на моторику кишечника [103].
Несмотря на то, что мидекамицин и мидекамицина ацетат характеризуются как слабые ингибиторы микросомальной системы цитохрома Р450, они, согласно некоторым данным, могут в случае сочетания с теофиллином, карбамазепином или циклоспорином, повышать концентрации этих препаратов в крови [96,212]. Поэтому при таких комбинациях необходимо целенаправленно контролировать состояние пациентов.
Мидекамицин и мидекамицина ацетат находят довольно широкое применение в клинической практике как у взрослых, так и у детей. Основными показаниями к их назначению являются инфекции дыхательных путей, в том числе дифтерия и коклюш, инфекции кожи и мягких тканей, а также урогенитальные инфекции.
Мидекамицин при 10-дневном приеме обладает высокой клинической эффективностью - 96% - при стрептококковых ринофарингитах у больных в возрасте от 11 месяцев до 66 лет, эрадикация возбудителя составляет 87% [615]. В контролируемом исследовании при тонзиллофарингите у детей установлена высокая клиническая (96%) и бактериологическая (85%) эффективность мидекамицина ацетата, который применялся 10-дневным курсом внутрь в дозе 50 мг/кг/день в 2 приема [616].
В сравнительном исследовании установлено, что по клинической (67%) и бактериологической (71%) эффективности при остром среднем отите мидекамицина ацетат в дозе 200 мг три раза в день не уступает рокситромицину [617]. При обострении хронического среднего отита его клиническая и бактериологическая эффективность ниже (44 и 50% соответственно).
По данным уже упоминавшегося многоцентрового исследования у детей в России, мидекамицин/мидекамицина ацетат (30-50 мг/кг/день в 2 приема, в среднем в течение 7 дней), по клинической эффективности при инфекциях верхних отделов дыхательных путей (тонзиллиты, тонзиллофарингиты, ринофарингиты, отиты, синуситы), которая составляет 98%, не уступают эритромицину (рис. 26).
Рис. 26. Сравнительная клиническая эффективность мидекамицина/
мидекамицина ацетата и эритромицина при инфекциях верхних
(внизу) и нижних (вверху) отделов дыхательных путей у детей.
По Л.С. Страчунскому и соавт. (1995) [594]
При инфекциях нижних дыхательных путей у детей (острые бронхиты, бронхопневмонии) мидекамицина ацетат по эффективности не уступает амоксициллину [612]. Согласно данным проведенного нами сравнительного рандомизированного исследования, у детей с бронхитами и внебольничными пневмониями, которые не поддавались лечению другими антибиотиками (пенициллин, ампициллин, ампиокс, олеандомицин, линкомицин, ко-тримоксазол), клиническая эффективность мидекамицина/мидекамицина ацетата не отличается от таковой ритромицина и составляет около 95% (рис. 26). Имеются данные об успешном применении мидекамицина ацетата при пневмониях, вызванных легионеллой [618].
Как свидетельствуют данные проведенного в нашей клинике контролируемого исследования, мидекамицин и мидекамицина ацетат по эффективности у детей с пиодермиями (90%) не уступает эритромицину [594].
Ряд контролируемых исследований посвящен оценке эффективности мидекамицина ацетата при урогентальных инфекциях. Отмечен 100% эффект препарата при применении в дозе 1200 мг/день в течение 12 дней у больных обоего пола с неспецифическими уретритами, возбудителями которых были C.trachomatis и U.urealyticum [619]. Высокая эффективность мидекамицина ацетата зарегистрирована также при хламидийных цервицитах у женщин [620]. У мужчин с "уретропростатитами" препарат не уступает по выраженности клинического эффекта доксициклину [621].
Мидекамицин и мидекамицина ацетат противопоказаны лицам с известной гиперчувствительностью к данным антибиотикам. Поскольку мидекамицина ацетат в больших количествах экскретируется в грудное молоко, его нельзя применять у кормящих женщин. В связи с отсутствием данных, подтверждающих безопасность препаратов для плода, назначение при беременности допустимо лишь в тех случаях, когда, по мнению врача, потенциальная польза превышает возможный риск.
Мидекамицин и мидекамицина ацетат зарегистрированы в России под торговым названием Макропен (фирма KRKA, Словения). Выпускаются в следующих лекарственных формах:
Препараты назначаются внутрь: взрослым по 400 мг 3 раза в день, детям - 50 мг/кг/день в 3 приема.
Мидекамицин является природным 16-членным макролидом, мидекамицина ацетат - его полусинтетическое производное, обладающее улучшенными фармакокинетическими свойствами. По сравнению с эритромицином мидекамицина ацетат имеет следующие преимущества:
Проведенные клинические исследования позволяют определить место мидекамицина/мидекамицина ацетата при лечении инфекций верхних и нижних отделов дыхательных путей, урогенитальных инфекциях, инфекциях кожи и мягких тканей.
Джосамицин является природным 16-членным макролидом, который продуцируется грибком Streptomyces narvonensis var. josamyceticus (рис. 27). Был разработан фармацевтической компанией Yamanouchi (Япония). Применяется в клинике с 1970 года. По сравнению с эритромицином более кислотоустойчив.
Рис. 27. Химическая структура джосамицина
По спектру антимикробной активности джосамицин не имеет существенных отличий от эритромицина, но величина его МПК для большинства чувствительных микроорганизмов в 2-4 раза выше, чем у эритромицина (табл. 61).
Таблица 61. Cравнительная антибактериальная активность джосамицина и эритромицина.
По A. Bauernfeind (1993) [26]
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
* данные К. Klugman, W. Moser (1996) [29]
Джосамицин активен против стафилококков, стрептококков, листерий, коринебактерий. Он является самым активным среди макролидов против полирезистентных штаммов S.pneumoniae и резистентных к эритромицину штаммов S.pyogenes [29]. Установлено также, что джосамицин активен против некоторых эритромицинустойчивых штаммов S.aureus и коагулазонегативных стафилококков [622]. В то же время отмечено быстрое развитие резистентности к джосамицину у оральных стрептококков (S.sanguis, S.mitis) при попытке использования препарата для профилактики бактериального эндокардита в стоматологии [623].
К джосамицину чувствительны B.pertussis, H.influenzae, M.catarrhalis, легионеллы, кампилобактеры. Как и другие макролиды, он не действует на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp.
По действию на С.trachomatis, C.pneumoniae и М.рnеumоniae джосамицин не имеет существенных отличий от эритромицина.
Антибиотик проявляет умеренную активность против Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., P.acnes и Bacteroides spp. [212].
В связи с тем, что к джосамицину, поскольку он является 16-членным макролидом, труднее развивается резистентность по MLS-типу, он может действовать на некоторые патогены, выработавшие устойчивость к эритромицину.
Накапливаясь в нейтрофилах, джосамицин влияет на некоторые функции этих клеток. Под действием препарата усиливается окислительный "взрыв", фагоцитоз и киллинг. Выявлен выраженный синергизм антибиотика с бактерицидной активностью пероксидазных систем нейтрофилов [74].
Всасывание. Джосамицин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. После приема внутрь его максимальная концентрация в крови развивается через 1 час. Ее величина, как правило, зависит от дозы и варьирует по разным данным от 0,6 до 3,8 мг/л. Более высокую биодоступность имеет джосамицина пропионат. Пища несколько задерживает быстроту всасывания, но биодоступность при этом может даже увеличиваться [7].
Связывание с белками. Связывание джосамицина с белками плазмы очень низкое и составляет 15%.
Распределение. Данные о распределении джосамицина в организме свидетельствуют о его прониковении во многие ткани, органы и среды (табл. 62). Высокие концентрации препарата создаются в миндалинах, аденоидах, отделяемом придаточных пазух носа, легочной ткани, простате. Джосамицин значительно лучше проникает в экссудат среднего уха при остром отите, чем при хроническом. В то же время довольно низкие уровни препарата наблюдаются в мокроте, бронхиальном аспирате, костях, внутриглазной жидкости, деснах.
Таблица 62. Концентрации джосамина в различных тканях и средах.
Сводные данные P. Periti и соавт. (1989) [7]
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Сt - концентрация в ткани или среде
Cs - концентрация в сыворотке
о.п. - однократный приём
р.д.- раз в день
НД - нет данных
* - джосамицина пропионат у детей
** - джосамицин основание у взрослых
*** - после приёма ударной дозы 1 г
**** - после приёма ударной дозы 1,5 г
Джосамицин, как и другие макролиды, способен хорошо проникать внутрь клеток. Наиболее выраженная аккумуляция данного антибиотика отмечается в альвеолярных макрофагах, нейтрофилах и моноцитах, где его уровни в 20 раз превышают концентрации во внеклеточном пространстве [624].
Метаболизм. Джосамицин метаболизируется в печени, главным образом, путем гидроксилирования с образованием нескольких метаболитов, один из которых обладает слабой антибактериальной активностью.
Экскреция. Экскреция осуществляется преимущественно через билиарную систему. Менее 20% активного препарата обнаруживается в моче [6]. Период полувыведения джосамицина из организма составляет в среднем 1-1,5 часа. У пожилых он может возрастать до 3,5 часов. Значительное увеличение периода полувыведения отмечается также при циррозе печени.
Джосамицин переносится несколько лучше, чем эритромицин. Согласно результатам контролируемых исследований, частота развития нежелательных реакций, в основном со стороны желудочно-кишечного тракта, при использовании джосамицина составляет 8-13% [113,114]. В отличие от эритромицина джосамицин не стимулирует моторику кишечника. Описаны случаи развития гипотензии [625].
Джосамицин в более слабой степени, чем эритромицин и кларитромицин, ингибирует микросомальную систему цитохрома Р450. Он не вызывает клинически значимых изменений концентрации теофиллина в крови при одновременном назначении. В то же время при сочетании с карбамазепином или циклоспорином возможно значительное замедление их элиминации, что требует тщательного мониторирования сывороточных концентраций данных препаратов [96].
Отмечен клинический эффект джосамицина у детей старшего возраста с тонзиллофарингитами при пятидневном приеме [626]. В то же время имеются сообщения, что после лечения тонзиллофарингита джосамицином рецидивы наблюдаются чаще, чем после лечения феноксиметилпенициллином [627]. В двойном слепом исследовании установлено, что клиническая и бактериологическая эффективность джосамицина при остром среднем отите составляет 63% [628].
Эффективность джосамицина при инфекциях нижних дыхательных путей подтверждается результатами нескольких контролируемых исследований. В многоцентровом рандомизированном исследовании у больных с обострением хронического бронхита установлено, что по клинической эффективности джосамицин, назначаемый в дозе 750 мг 2 раза в день в течение 12 дней, не уступает рокситромицину и кларитромицину [629]. При применении в дозе 1000 мг 2 раза в день у больных внебольничной пневмонией джосамицин как по клинической, так и по бактериологической эффективности не уступает кларитромицину [114,630]. У детей с внебольничными пневмониями джосамицин, применяемый 7-дневным курсом в дозе 50 мг/кг 3 раза в день, по уровню эффекта существенно не отличается от азитромицина [550]. Имеются данные об эффективности джосамицина при легионеллезе у небольшого числа больных [631].
В контролируемых исследованиях показана довольно высокая эффективность джосамицина (0,5-1 г каждые 8-12 часов, 10 дней) при хламидийной урогенитальной инфекции [632,633].
Джосамицин противопоказан лицам с известной гиперчувствительностью к данному препарату. В связи с отсутствием информации, доказывающей безопасность препарата для плода, его не рекомендуется назначать при беременности.
Джосамицин зарегистрирован в России под торговыми названиями Вильпрафен (фирма Heinrich Mack, Германия) и Стомакс Солютаб (фирма Yamanouchi Europe, Голландия). Выпускается в следующих лекарственных формах:
Джосамицин назначается внутрь независимо от приема пищи. Взрослым - 0,8-2 г/день в 2-3 приема. Детям: 30-50 мг/кг/день в 3 приема.
У больных циррозом печени дозу необходимо снижать.
Джосамицин является природным 16-членным макролидом, который, согласно данным контролируемых клинических исследований, наиболее эффективен при инфекциях нижних отделов дыхательных путей и урогенитальных хламидийных инфекциях. Препарат имеет следующие преимущества перед эритромицином:
Полусинтетическое 3’’-0-пропиониловое производное природного 16-членного макролида лейкомицина А5 (рис. 28). Разработан фармацевтической компанией Asachi Chemicals (Япония) в 1986 году. Широко используется в Японии, в том числе у детей, в виде сухого сиропа. Из европейских стран до последнего времени применялся только в Италии.
Рис. 28. Химическая структура рокитамицина
Рокитамицин является наиболее микробиологически активным среди 16-членных макролидов, в особенности против Legionella spp. и Mycoplasma spp. Действует на микроорганизмы, имеющие индуцибельную (но не конститутивную) резистентность к макролидам по MLS-типу. Активен против некоторых штаммов коагулазонегативных стафилококков и энтерококков, устойчивых к эритромицину [634].
Хорошо и быстро всасывается при приеме внутрь. Пиковая концентрация в сыворотке крови, равная 1,9 мг/л, развивается через 0,58 часа. В процессе биотрансформации образует два активных метаболита (лейкомицин А7 и 10’’-ОН-рокитамицин). Экскретируется преимущественно с желчью. Период полувыведения составляет 2 часа.
Имеются данные об эффективности рокитамицина при инфекциях дыхательных путей, кожи и мягких тканей, ородентальных инфекциях. Описаны случаи успешного применения препарата при глубоком шейном лимфадените у детей, вызванном C.psittaci [636].
* Не зарегистрирован в России
| © 2000-2007 НИИАХ СГМА |
|