НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ

Макролиды рассматриваются как одна из самых безопасных групп антибиотиков. Они очень редко вызывают серьезные нежелательные реакции. Наиболее типичными для макролидов являются реакции со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта - в виде болей, тошноты и рвоты, которые чаще встречаются при приеме внутрь высоких доз препаратов.

Первые сообщения о развитии подобных эффектов после орального приема макролидов появились в 1953 году [97]. Внутривенное введение эритромицина может также быть сопряжено с появлением тошноты, рвоты и приступообразных болей в верхней половине живота [98].

При сопоставлении степени негативного влияния на желудочно-кишечный тракт разных препаратов были выявлены некоторые различия. Оказалось, что при применении 16-членных макролидов - спирамицина и джосамицина - диспептические явления наблюдаются значительно реже, чем при использовании эритромицина [99,100]. Для новых 14-членных макролидов (рокситромицин, кларитромицин) и азалидов (азитромицин) также характерно менее частое, чем для эритромицина, развитие нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Таким образом, особенности химической структуры препаратов определяют частоту и выраженность нежелательных реакций.

В таблице 11 суммированы данные сравнительных контролируемых клинических исследований, проведенных в 90-х годах в Европе и США, в которых изучались нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта при применении различных макролидных антибиотиков.


Таблица 11. Частота нежелательных реакций со сторононы желудочно-кишечного тракта при применении макролидов

Сводные данные S.R. Norrby (1995) [101]

Сравнение препаратов Дозы (мг) Дизайн исследования Частота нежелательных реакций
1 Рокситромицин/
эритромицин стеарат
150 мг 2 раза в день
500 мг 2 раза в день
ДС 15%
36%*
2 Кларитромицин/
эритромицин стеарат
250 мг 2 раза в день
500 мг 4 раза в день
ДС 7%
27%*
3 Кларитромицин/
эритромицин стеарат
250 мг 2 раза в день
500 мг 2 раза в день
ОР 6%
10%
4 Кларитромицин/
джосамицин
500 мг 2 раза в день
500 мг 3 раза в день
ОР 7%
8%
5 Кларитромицин/
джосамицин
500 мг 2 раза в день
1000 мг 2 раза в день
ОР 4%
13%
6 Азитромицин/
эритромицин этилсукцинат
10 мг/кг в день
10-15 мг/кг 3 раза в день
ОР 9%
13%
7 Азитромицин/
кларитромицин
500 мг в день
250 мг 2 раза в день
ОР 7%
5%
8 Азитромицин/
кларитромицин
500 мг в день
250 мг 2 раза в день
ОР 6%
4%
9 Диритромицин/
эритромицин основание
500 мг в день
250 мг 4 раза в день
ДС 26%
34%*
10 Диритромицин/
эритромицин основание
500 мг в день
250 мг 4 раза в день
ДС 10%
17%*
11 Диритромицин/
эритромицин основание
500 мг в день
250 мг 4 раза в день
ДС 28%
21%*
12 Диритромицин/
эритромицин основание
500 мг в день
250 мг 4 раза в день
ДС 23%
25%
13 Диритромицин/
эритромицин основание
500 мг в день
250 мг 4 раза в день
ДС 5%
6%

ДС - двойное слепое; ОР - открытое рандомизированное
* - статистически достоверная разница (р < 0,05)

В четырех исследованиях (№№ 1, 2, 9, 10) эритромицин вызывал статистически достоверно более частое возникновение нежелательных реакций по сравнению с рокситромицином, кларитромицином и диритромицином. Причем, наибольшая частота их развития (27%) зафиксирована при назначении эритромицина в дозе 2 г в сутки. В другом исследовании (№ 11) нежелательные реакции, вызванные эритромицином, отмечались реже, чем при назначении диритромицина.

Установлено, что развитие диспептических расстройств при применении эритромицина связано с его стимулирующим действием на моторику желудочно-кишечного тракта [102]. Другие 14-членные макролиды - олеандомицин, рокситромицин, кларитромицин - способны оказывать такое же влияние [103,104]. В то же время 16-членные препараты - мидекамицин, джосамицин, спирамицин, лейкомицин - не влияют на двигательную функцию желудочно-кишечного тракта.

По мнению большинства авторов, стимулирующее действие 14-членных макролидов на желудочно-кишечный тракт обусловлено активацией особых рецепторов, чувствительных к эндогенному агонисту мотилину [105,106].

Согласно другим данным, нежелательные реакции, вызванные макролидами, в частности, рвота, могут быть обусловлены возбуждением серотониновых рецепторов, поскольку она устраняется антагонистами серотонина [107].

Нежелательные реакции со стороны нижних отделов кишечника при использовании макролидов возникают редко, хотя описаны случаи развития диареи.

При длительном применении "старых" макролидов (эритромицин, тролеандомицин) иногда может развиваться холестатический гепатит [46,94]. Риск поражений печени при применении 16-членных макролидов в целом ниже, так как они, в отличие от 14-членных, не метаболизируются до нитрозоалкановых форм, которые могут оказывать гепатотоксическое действие [108].

В редких случаях при внутривенном введении высоких доз эритромицина и кларитромицина, особенно больным с нарушениями функции почек, наблюдаются ототоксические реакции, проявляющиеся ухудшением слуха и появлением звона в ушах [109,110]. Предполагается, что они связаны с влиянием препаратов на центральные слуховые пути. Данные реакции являются обратимыми и проходят через несколько дней после отмены антибиотика.

Кроме того, при внутривенном введении макролидов могут отмечаться тромбофлебиты, обусловленные местнораздражающим действием препаратов. Факторами риска являются быстрое введение и высокие концентрации растворов [118].

Возможно развитие суперинфекции (Candida, грамотрицательные бактерии) в желудочно-кишечном тракте или влагалище [46].

Гиперчувствительность к макролидным антибиотикам отмечается очень редко [94]. Данные о перекрестной аллергии сразу к нескольким макролидам отсутствуют.

Сравнительный анализ данных о нежелательных реакциях, вызываемых макролидами, свидетельствует, что наиболее часто они развиваются при применении эритромицина, несколько реже - при использовании кларитромицина, а наиболее хорошей переносимостью характеризуется рокситромицин (табл. 12).


Таблица 12. Частота нежелательных реакций при назначении макролидов

Препарат Частота, % Литературный источник
Эритромицин 21-32 Hopkins (1991) [111]
Кларитромицин 16-29 Craft, Siepman (1993) [112]
Джосамицин 8-13 Fraschini (1990) [113],
Straneo, Scarpazza (1990) [114]
Спирамицин 10 Gendrel и соавт. (1997) [115]
Азитромицин 9 Treadway, Pontani (1996) [116]
Рокситромицин 3-4 Markham, Faulds (1994) [117]

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

В основе взаимодействия макролидов с другими лекарственными препаратами может лежать несколько механизмов. Наиболее существенным из них является угнетение метаболических процессов в печени.

Как уже указывалось выше, метаболизм макролидов в печени осуществляется микросомальными ферментами оксидазной системы цитохрома Р450 [96]. Он представлен тремя основными группами изоферментов - I, II и III, каждая из которых в свою очередь включает ряд подгрупп. В метаболических превращениях макролидных антибиотиков принимает участие преимущественно изофермент CYP3A4, который также обеспечивает окислительную биотрансформацию многих других лекарственных препаратов (например, теофиллина, кофеина, циклоспорина). Следовательно при назначении этих препаратов в сочетании с макролидами возникает высокая вероятность конкуренции за одни и те же ферментные системы.

Долгое время считалось, что все макролидные антибиотики обладают одинаковой способностью ингибировать метаболизм в печени других лекарственных препаратов, повышая тем самым их концентрацию в крови и усиливая эффекты. Поэтому назначение любого их макролидов рассматривалось как потенциальный фактор клинически значимого лекарственного взаимодействия, которое может повлечь за собой не только усиление основного терапевтического действия препарата, назначенного в один срок с макролидом, но и возрастание риска развития нежелательных реакций. Однако в последние годы было установлено, что не все макролиды являются в этом отношении равноценными.

Наиболее сильными ингибиторами цитохрома Р450 являются 14-членные макролиды, которые в процессе своей биотрансформации могут превращаться в особые нитрозоалкановые формы [96]. Последние после первоначальной индукции цитохрома прочно связываются с ним, образуя стабильные неактивные комплексы. Таким образом, происходит ингибирование микросомальной оксидазной системы, результатом чего может быть замедление метаболизма многих других лекарств, назначаемых одновременно с данными макролидами. Азалиды и 16-членные макролиды характеризуются значительно более низкой способностью к образованию нитрозоалкановых соединений и, следовательно, их влияние на метаболизм других препаратов менее вероятно [96]. По степени выраженности ингибирования цитохрома Р450 макролиды можно расположить в следующем порядке: тролеандомицин > кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин [119].

Большинство сообщений об имеющем клиническое значение лекарственном взаимодействии макролидов касается эритромицина и кларитромицина (табл. 13). Использование их в сочетании с варфарином и, видимо, с другими непрямыми антикоагулянтами - карбамазепином, теофиллином, вальпроевой кислотой - чревато развитием нежелательных реакций, свойственных последним, поэтому такие ситуации требуют особо тщательного контроля и коррекции режимов дозирования препаратов.


Таблица 13. Клинически значимые лекарственные взаимодействия макролидов

По R.E. Jacobs и соавт. (1997) [119], с дополнениями

Взаимодействующий препарат Макролид Результат взаимодействия
Варфарин* Эритромицин
Кларитромицин
Усиление гипопротромбинемии
Карбамазепин Эритромицин
Кларитромицин
Джосамицин
Увеличение концентрации карбамазепина в крови в 2-4 раза, повышение его токсичности
Циклоспорин Эритромицин
Рокситромицин
Джосамицин
Увеличение концентрации циклоспорина в крови, повышение его нефротоксичности
Дигоксин Эритромицин
Кларитромицин
Увеличение концентрации дигоксина в крови, повышение риска токсичности**
Терфенадин
Астемизол
Эритромицин
Кларитромицин
Увеличение концентрации антигистаминного препарата в крови, хинидиноподобный эффект, высокий риск желудочковых аритмий
Цизаприд Эритромицин
Кларитромицин
Увеличение концентрации цизаприда в крови, удлинение интервала QT, высокий риск желудочковых аритмий
Теофиллин Эритромицин
Рокситромицин
Кларитромицин
Увеличение концентрации теофиллина в крови на 10-25%, усиление токсического действия на ЦНС и ЖКТ
Триазолам
Мидазолам
Эритромицин
Рокситромицин
Увеличение концентрации бензодиазепинов в крови, усиление седативного эффекта
Дизопирамид Эритромицин
Кларитромицин
Увеличение концентрации дизопирамида в крови
Алкалоиды спорыньи Эритромицин
Кларитромицин
Увеличение концентрации алкалоидов спорыньи в крови, выраженный спазм периферических сосудов с возможной ишемией и гангреной конечностей
Метилпреднизолон Эритромицин Увеличение ПФК метилпреднизолона, возможно пролонгирование его эффекта
Вальпроевая кислота Эритромицин Увеличение концентрации вальпроевой кислоты в крови, появление сонливости
Бромокриптин Эритромицин Увеличение ПФК бромокриптина

* Это, по-видимому, относится и к другим непрямым антикоагулянтам
** Взаимодействие не связано с ингибированием цитохрома Р450
ЦНС - центральная нервная система
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

Следует избегать одновременного назначения эритромицина (и, возможно, других макролидов) и циклоспорина. Антигистаминные препараты терфенадин и астемизол, а также прокинетик цизаприд противопоказаны больным, принимающим эритромицин или кларитромицин, вследствие высокого риска развития фатальных нарушений сердечного ритма [119,120].

Взаимодействие эритромицина с дигоксином имеет иной механизм. Эритромицин может повышать его биодоступность и, следовательно, усиливать действие при приеме внутрь благодаря подавлению микрофлоры толстой кишки (Eubacterium lentum), которая инактивирует дигоксин [121].

Всасывание некоторых макролидов в желудочно-кишечном тракте может ослабляться при приеме антацидов. Это наиболее четко показано на примере азитромицина [122].

В целом проблема взаимодействия макролидов с другими лекарственными препаратами является динамично развивающейся областью клинической фармакологии. В ней постоянно появляется новая информация, что связано с расширением контингента пациентов, получающих эти антибиотики, и целенаправленным исследованием взаимодействий на ранних фазах клинических испытаний.


© 2000-2007 НИИАХ СГМА Rambler's Top100 TopList Rambler's Top100